Mimmo Paladino interessierte sich bereits früh für Kunst, sein Onkel war Maler und machte ihn mit traditionellen Maltechniken bekannt. Paladino studierte an der Kunstschule in Benevento, wo er, beeinflußt durch Werke von Max Ernst und Paul Klee, mit Collage, Frottage und ungegenständlicher Malerei experimentierte. Bis in die 1970er Jahre kamen seine Motive meist aus der Mythologie. Dabei entwickelte Paladino seine eigene, für sein späteres Werk prägende freskenartige Technik, bei der er großflächige Wände mit Pastellfarben bemalte. Sein Oeuvre umfasst sowohl Aquarell- wie Ölmalerei und Tempera, Druckgraphik und Skulpturen. Zusammen mit Sandro Chia, Francesco Clemente und Enzo Cucchi, mit denen er 1980 zur Biennale in Venedig eingeladen wurde, zählt er zu den Hauptvertretern der italienischen Transavanguardia.