Sam Francis entwickelte seinen persönlichen Stil während der 1950er Jahre und verband darin Action Painting und Colour Field Painting aus dem Abstrakten Expressionismus mit Tachismus und Einflüssen aus der japanischen Kunst und Kalligraphie. Seine Malerei zeichnet sich durch gesättigte Farbigkeit und malerische Spontaneität aus. Parallel gibt es Werke, die durch ihre minimalistischen, konzentrierten Kompositionen den Betrachter zur verinnerlichten Kontemplation einladen.
In den 1960er Jahren entwickelte Francis eine sehr persönliche Form des spontanen und gestischen Drippings. Mit kreisenden und spritzenden Bewegungen lenkte er die Öl-, Acryl- und Aquarellfarben über die Bildträger. In seinen 'Gitterbildern' der 1970er Jahre ist die Bildfläche mit netzartigen Strukturen bedeckt. Neben der Malerei auf Leinwand wandte er sich auch anderen Techniken wie Lithographie, Radierung und Monotypie zu.
Seine Werke sind in den wichtigsten internationalen Museen vertreten. Bereits 1955 erwarb das Museum of Modern Art in New York 'Schwarz und Rot' (1953), eines seiner Hauptwerke.